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2018年年初，6名科學家在《科學》雜志上聯名發表題為《基因療法時代的來臨》的文章，回顧了近50年來基因療法的發展，并對基因療法的未來表示了樂觀的態度并預言下藥物發展的下一個階段將是基因療法的時代。
隨著幾個標志性的基因療法獲批， 越來越多的藥企加入了這個研發競爭。現在有超越2500個基因療法正在進行臨床試驗，值得一提的是，基因療法現已超越抗體成為現在第二大在研藥物類別，僅次于傳統的化學藥物。
基因療法面對罕見病有其*的優勢：80%的罕見病是由單基因突變引起的，而傳統的療法只能控制癥狀，無法觸及病因的根本。基因療法的出現，給罕見病患者帶來了治愈疾病的新希望。
1基因療法的工具箱：載體和平臺日趨豐富
工欲善其事，必先利其器。修復“壞掉”的基因，沒有趁手的工具是不行的。基因療法常用的兩種治療手段是 in vivo（體內）和ex vivo （離體）。In vivo像是把修復工具直接注入體內，ex vivo則是把病人的細胞（常為免疫細胞或干細胞）取出來，修好后再給病人回輸。而用來傳遞修復信息的方法，我們稱為載體。
載體的種類多種多樣，可以分為非病毒類載體和病毒類載體。非病毒載體包括裸露DNA，脂質體或者高聚物包被的DNA，以及多種物理和化學ex vivo的轉染技術，機理和使用組織各不相同 。
病毒載體則是利用了病毒天然的感染人類的能力，將需要的基因裝載到病毒里，投遞到細胞或者人體中，而這也是人類馴化這些遠比我們古老的微生物的過程。目前使用的病毒載體，諸如腺病毒（AdV）、腺相關病毒（AAV）、單純皰疹病毒（HSV）、慢病毒等，往往是經過基因改造的病毒，它們變得更溫和，急性毒性和遺傳毒性都大大降低。這些病毒特性各異，可以根據不同的需求來選擇。
病毒載體作為基因補充是非常理想的載體，但是如果想修正錯誤的基因，那么病毒載體多少有些力不從心。因此基因編輯平臺也被基因療法寄予厚望。
早先科學家使用鋅指核酸酶（ZFNs）來編輯基因，但是該技術需要根據不同的序列設計不同的酶，技術門檻高，限制了其實用性。2009年，轉錄激活因子核酸酶技術（TALENs）誕生，提供了更簡單的設計方案。之后的CRISPR/Cas9系統更是讓基因編輯得到質的普及。
盡管基因編輯技術還面臨一些安全和效率的問題，但這個領域的快速發展還是讓科學家和投資人充滿信心。
2天價基因療法能否值回票價？
30萬！65萬！75萬！85萬！100萬！對，還是美元！
你并非處在一個拍賣場，以上只是現有罕見病基因療法的報價。藥物研發因其高風險高投入，新藥價格昂貴可以理解，基因療法的出現則*顛覆了傳統藥物的定價策略。2016年5月，GSK的Strimvelis (干細胞基因編輯回輸療法) 歐洲獲批用于治療腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯合免疫缺陷癥（ADA-SCID）批準，定價65萬美元。同年9月Sarepta Therapeutics的反義核苷酸藥物Exondys51 被FDA批準治療杜氏肌營養不良癥（DMD），該藥物花費為每年30萬美元。
2017年12月，FDA批準Biogen公司的反義核苷酸藥物Spinraza，用于用于治療成人及兒童脊髓型肌萎縮（SMA）, 該藥物年治療費用為75萬美元，之后每年需要35.5萬美元的花費。Spark Therapeutics的Luxuturna也與同月獲批，用于治療由RPE65基因突變引起的視力問題，85萬美元的治療費用只可注射一只眼睛。
然而對患者而言，基因療法可能是奇跡的出現，生命的轉機。患有ADA-SCID的兒童因為先天免疫缺陷，無法對抗病原體的入侵，故只能生活在特制的隔絕塑料罩中，因此被稱為“泡泡寶寶”。
GSK的Strimvelis首先從患者的骨髓中取出CD34干細胞，通過轉導將一個正常拷貝的ADA基因導入干細胞，然后將干細胞重新導入患者體內，從而在體內產生ADA酶，有望使患者過上正常的生活。該療法在過去18個患兒身上試驗，15名被*治愈。
SMA是一種罕見遺傳病，患者出生就患有基因突變引起的神經元喪失，導致無法控制肌肉運動，終肌肉萎縮，失去行動甚至呼吸的能力。2014年Camille的父母發現她無法直立，隨后被診斷為SMA。在接受了Spinraza的治療以后，Camille的病情得到了良好的控制，甚至可以自由走動，并在臉書上更新自己的治療狀態。
3結言
面對罕見病基因療法的定價，我們似乎無法用傳統的藥物定價策略來衡量。天平的兩端，一端是藥物研發的可持續性發展，另一端是患者的強烈需求，如何平衡，很多時候只能交給市場。另一款UniQure公司獲批的基因療法Glybera，因為在歐洲100萬美元的定價少有人問津而黯然退出市場。盡管如此，越來越多基因療法的成功定將使患者受益。
國內罕見病政策的一路綠燈，勢必會刺激新一波的研發熱情，而海外成熟基因療法的引進則是快速度造福患者的捷徑。9月，美柏醫健，攜手海外前沿的基因療法企業，在波士頓等您，一起迎接這場2018年生物技術的盛宴！
參考資料：罕見病基因療法產業圖譜
本期作者：任曉遠
（轉化醫學網）
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